場景設在美國南部，起始於喬治亞州的薩凡納，最後一路殺到路易斯安那的新奧爾良
· 五個新關卡（同時適用於對抗模式及合作通關）
· 新的倖存者造型及全新人物配音：
Coach是薩凡納某個高中校隊的橄欖球教練；Rochelle來自克利夫蘭，為一家有線新聞網工作，殭屍潮爆發時她正在薩凡納製作節目；Ellis是名典型的南方小子，機修工出身；Nick，賭徒兼老千，履歷不詳，對這些意外牢騷滿腹。
· 新的特殊感染者，比如Charge及Wandering Witch等
Charge像是Tank與普通感染者的雜合體，擁有一隻極為粗壯的變異胳膊，一記重擊就能讓玩家飛出老遠；目前還看不出普通感染者有什麼進化，唯一值得注意的是某些普通感染者被防護服包裹，這意味莫洛托夫燃燒瓶對它們不再有效，它們能穿過火牆直撲過來；防護服的弱點在於護目鏡容易被爆頭所產生的汁液遮蔽。
顧名思義，Wandering Witch不再規規矩矩地盤坐在地上等著你繞過她，現在她四處逡巡遊蕩，或許與你不期而遇，或是跟在你身後，哼著咿咿呀呀的小曲等著被你激怒。
· 新Boss
· 新增近戰武器（平底煎鍋、棒球棍、消防斧、鏈鋸）及槍械（新的霰彈槍、自動步槍、狙擊步槍）
· 新的可撿拾遊戲物品
· 改進型AI Director及地圖動態調節
「兩面夾攻（Gauntlets）」模式是遊戲新增的SM成份，意在為玩家帶來更多讓人心驚肉跳的遊戲體驗。比如在關卡的最後階段，玩家被迫通過一座長鐵橋，路途漫漫且毫無遮蔽，只能被AI Director任意蹂躪——像原作那樣就地結陣是行不通的，最好是在車輛殘骸上跳來跳去，兩人揮舞煎鍋在前開路，一人負責殿後，逐步推進到獲救地點。
此外，原作中那種觸發警報就找牆角躲起來等殭屍潮被擊退的套路也被堵死了，新作要求玩家在警報響起後殺開一條血路，到達到某處才能關掉警報。比如玩家需穿過一條迷宮般的路徑，周圍都是帶警報器的車輛，玩家在奮力還擊的同時還要盡量避免觸動警報，真是地獄般的體驗。
遊戲後台運行著的AI Director其智能程度大幅精進，懂得看人下菜碟，如果你覺得這一趟四平八穩，那是因為遊戲水平太差所致，大能的AI Director覺得還是不要為難你，放你一條生路為好；如果你讓它你肅然起敬，那下一次等著你的將是更為艱辛的旅程。
遊戲物品刷新機制也得到相當程度的改進，總體上來說就是鼓勵玩家四處尋寶，他會得到豐厚回報，比如彈藥堆或是新登場的殺傷/縱火兩用彈，一種可用於任何槍械的新型彈藥。
新作在任何一方面都要比原作更大更好，以每局殺死的殭屍數為例，原作每次戰役結束後大概在1000上下，新作則增加到1700。可能會有玩家覺得Valve辜負了他們的期望，他們原指望公司會對原作提供更為長久的支持，就像TF2那樣；但親歷該作的記者對此表示，L4D2除保留了原作神韻外，每一方面都帶來了新體驗，規模更大，智慧程度更高，刻畫更精細，當然，也更血腥。
